Você não é intolerante ao glúten, você é intolerante ao glifosato

O veneno glifosato !  Outros herbicidas são de conhecimento da comunidade científica do Brasil como muito perigosos para a saúde das pessoas e dos animais. Contaminam também as águas, subsolo, solo. Medidas urgentes precisam ser tomadas pelas autoridades brasileiras.

Isso também manda um recado para os exportadores do Brasil. Muito cuidado porque se a comunidade científica internacional está ciente desses problemas de saúde, estão trabalhando na velocidade permitida para abolir esses alimentos com agrotóxicos e fertilizantes. 

Artigo traduzido por Ana Paula Paixão Martins. Ressalto que foi traduzido livremente do inglês para o Português para fins exclusivos de informação, com algumas alterações obedecendo ao texto original.

—————————————————————————————————————————-

O artigo em inglês para consulta científica está em NATIONAL CENTER OF BIOTECHNOLOGY INFORMATION – NCBI 

Autores: Anthony Samsel e Stephanie Seneff

—————————————————————————————————————————

Abstrato

A doença celíaca e, mais geralmente, a intolerância ao glúten, é um problema crescente em todo o mundo, mas especialmente na América do Norte e na Europa, onde cerca de 5% da população sofre com isso. Os sintomas incluem náusea, diarréia, erupções cutâneas, anemia macrocítica e depressão. É uma doença multifatorial associada a inúmeras deficiências nutricionais, bem como problemas reprodutivos e aumento do risco de doenças da tireóide, insuficiência renal e câncer. Aqui, propomos que o glifosato, o ingrediente ativo do herbicida Roundup®, é o fator causal mais importante nessa epidemia. Os peixes expostos ao glifosato desenvolvem problemas digestivos que são reminiscentes da doença celíaca. A doença celíaca está associada a desequilíbrios nas bactérias intestinais que podem ser totalmente explicadas pelos efeitos conhecidos do glifosato nas bactérias intestinais. As características da doença celíaca apontam para o comprometimento de muitas enzimas do citocromo P450, que estão envolvidas na desintoxicação de toxinas ambientais, na ativação da vitamina D3, na catabolização da vitamina A e na manutenção da produção de ácido biliar e sulfato no intestino. Sabe-se que o glifosato inibe as enzimas do citocromo P450. Deficiências em ferro, cobalto, molibdênio, cobre e outros metais raros associados à doença celíaca podem ser atribuídas à forte capacidade do glifosato de quelar esses elementos. As deficiências de triptofano, tirosina, metionina e selenometionina associadas à doença celíaca correspondem à conhecida depleção desses aminoácidos pelo glifosato. Os pacientes com doença celíaca têm um risco aumentado para o linfoma não-Hodgkin, que também tem sido implicado na exposição ao glifosato. Problemas reprodutivos associados à doença celíaca, como infertilidade, abortos e defeitos congênitos, também podem ser explicados pelo glifosato. Os resíduos de glifosato no trigo e outras culturas provavelmente estão aumentando recentemente devido à crescente prática de dessecação das culturas imediatamente antes da colheita. Argumentamos que a prática de “amadurecer” a cana-de-açúcar com o glifosato pode explicar o recente surto de insuficiência renal entre trabalhadores agrícolas na América Central. Concluímos com um apelo aos governos para que reconsiderem as políticas relativas à segurança dos resíduos de glifosato nos alimentos.

Palavras-chave: doença celíaca, glúten, glifosato, alimentos, citocromo P450, deficiência

1. Introdução
A intolerância ao glúten é uma epidemia crescente nos EUA e, cada vez mais, em todo o mundo. O espru celíaco é um distúrbio mais específico, caracterizado pela intolerância ao glúten, juntamente com autoanticorpos à proteína transglutaminase, que constrói ligações cruzadas em fragmentos de gliadina não digeridos, um dos principais constituintes do glúten (Green & Cellier, 2007). Os autoanticorpos são produzidos como uma resposta imune a fragmentos não degradados de proteínas no glúten. Um notável conjunto de sintomas se desenvolve ao longo do tempo em associação com a doença celíaca, incluindo perda de peso, diarréia, fadiga crônica, distúrbios neurológicos, anemia, náuseas, erupções cutâneas, depressão e deficiências nutricionais. Normalmente, mas nem sempre, uma dieta rigorosa sem glúten pode aliviar muitos dos sintomas. Uma patologia associada chave é uma resposta inflamatória no intestino delgado superior, conduzindo a atrofia das vilosidades, um achatamento das microvilosidades que prejudica a sua capacidade de funcionar no seu importante papel na absorção de nutrientes.

Alguns sugeriram que o recente aumento da doença celíaca se deve simplesmente a melhores ferramentas de diagnóstico. No entanto, um estudo recente testou soros congelados obtidos entre 1948 e 1954 para anticorpos ao glúten e comparou os resultados com soros obtidos de uma amostra correspondente de pessoas que vivem hoje (Rubio-Topia et al., 2009). Eles identificaram um aumento de quatro vezes na incidência de doença celíaca na coorte mais nova em comparação com a mais antiga. Eles também determinaram que a doença celíaca não diagnosticada está associada a um risco quatro vezes maior de morte, principalmente devido ao aumento do risco de câncer. Eles concluíram que a prevalência de doença celíaca não diagnosticada aumentou dramaticamente nos Estados Unidos durante os últimos 50 anos.

As transglutaminases desempenham muitos papéis importantes no organismo, pois formam ligações cruzadas covalentes em proteínas complexas em conexão com a coagulação sanguínea, formação de barreira cutânea, montagem da matriz extracelular e fertilização, conferindo ao substrato proteção contra a degradação por proteases (Lorand & Graham, 2003 ). Eles também formam ligações cruzadas em fragmentos de gliadina não digeridos derivados do trigo, e a sensibilidade a alguns desses fragmentos leva ao desenvolvimento de autoanticorpos para a transglutaminase tecidual (Esposito et al., 2002) que inibem sua atividade.

O glifosato é o ingrediente ativo do herbicida Roundup. É um herbicida de amplo espectro, considerado quase não tóxico para humanos (Williams et al., 2000). No entanto, um artigo recente (Samsel & Seneff, 2013) argumentou que o glifosato pode ser um contribuinte chave para a epidemia de obesidade e a epidemia de autismo nos Estados Unidos, bem como para várias outras doenças e condições, como a doença de Alzheimer e Parkinson. doença, infertilidade, depressão e câncer. O glifosato suprime a 5-enolpiruvilshikimic ácido-3-fosfato sintase (EPSP sintase), o passo limitante na síntese dos aminoácidos aromáticos, triptofano, tirosina e fenilalanina, na via do chiquimato de bactérias, archaea e plantas (de María et al., 1996). Nas plantas, os aminoácidos aromáticos representam coletivamente até 35% da massa seca da planta (Franz, 1997). Este modo de ação é exclusivo do glifosato entre todos os herbicidas emergentes. Os seres humanos não possuem esse caminho e, portanto, dependemos de nossos alimentos ingeridos e de nossos micróbios intestinais para fornecer esses nutrientes essenciais. O glifosato, patenteado como antimicrobiano (Monsanto Technology LLC, 2010), tem demonstrado interferir nas bactérias do intestino em animais, preferencialmente matando formas benéficas e causando um crescimento excessivo de patógenos. Duas outras propriedades do glifosato também têm um impacto negativo na saúde humana – quelação de minerais como ferro e cobalto e interferência com as enzimas do citocromo P450 (CYP), que desempenham muitos papéis importantes no organismo. Teremos muito mais a dizer sobre esses aspectos nas próximas seções deste artigo.

Um estudo recente sobre a exposição ao glifosato em peixes carnívoros revelou efeitos adversos notáveis ​​em todo o sistema digestivo (Senapati et al., 2009). A atividade da protease, lipase e amilase foram todas diminuídas no esôfago, estômago e intestino destes peixes após a exposição ao glifosato. Os autores também observaram “ruptura das pregas mucosas e desarranjo da estrutura dos microvilos” na parede intestinal, juntamente com uma secreção exagerada de mucina em todo o trato alimentar. Esses recursos são altamente reminiscentes da doença celíaca. Os peptídeos de glúten no trigo são hidrofóbicos e, portanto, resistentes à degradação por proteases gástricas, pancreáticas e intestinais (Hershko & Patz, 2008). Assim, a evidência deste efeito em peixes sugere que o glifosato pode interferir com a quebra de proteínas complexas no estômago humano, deixando maiores fragmentos de trigo no intestino humano que, então, desencadearão uma resposta auto-imune, levando aos defeitos no revestimento o intestino delgado que é característico desses peixes expostos ao glifosato e de pacientes celíacos. Conforme ilustrado na Figura 1, o uso de glifosato (glyphosate):

celiac incidence: incidência celíaca

Glyphosate on wheat: glifosato em trigo

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g001.jpg

No restante deste artigo, primeiramente, mostraremos que a disbiose do intestino, causada pela exposição ao glifosato, desempenha um papel crucial no desenvolvimento da doença celíaca. Muitas enzimas CYP são prejudicadas em associação com a doença celíaca, e mostramos que a supressão conhecida do glifosato da atividade da enzima CYP em plantas e animais explica plausivelmente este efeito em humanos. Na Seção 4, descrevemos o papel do excesso de ácido retinóico na doença celíaca e mostramos como isso se relaciona também com os problemas reprodutivos. Relacionamos isso com os efeitos conhecidos do glifosato no ácido retinóico, mediado pela supressão das enzimas CYP. A seção 5 aborda a deficiência de cobalamina, uma patologia conhecida associada à doença celíaca que leva à anemia macrocítica. Argumentamos que isso segue como uma consequência direta da capacidade do glifosato de quelar o cobalto. A seção 6 discute com mais profundidade o papel da anemia na doença celíaca, uma consequência da cobalamina e da deficiência de ferro. A seção 7 discute a deficiência de molibdênio e sua ligação com a microcefalia, que está associada à doença celíaca. A seção 8 discute a ligação entre a deficiência de selênio e a doença autoimune da tireoide. A seção 9 discute a doença renal em conexão com a doença celíaca e o glifosato. A seção 10 discute várias deficiências nutricionais associadas à doença celíaca e mostra como elas podem ser diretamente explicadas pelo glifosato. A seção 11 discute a ligação entre a doença celíaca e certos tipos de câncer raros que também foram ligados ao glifosato. A seção 12 discute detalhadamente como o glifosato pode promover autoanticorpos à transglutaminase. Seguindo uma seção que apresenta provas convincentes de que os resíduos de glifosato no trigo, açúcar e outras culturas provavelmente estão aumentando nas últimas décadas, e uma seção discutindo o aumento do risco de insuficiência renal em trabalhadores agrícolas expostos ao excesso de glifosato ocupacionalmente, fechamos com uma seção de discussão que resume nossas descobertas e uma conclusão que implora aos governos que prestem mais atenção às consequências prejudiciais da escalada da guerra química sobre as ervas daninhas que caracterizam as práticas agrícolas atuais.

2 bactérias do intestino
Nesta seção, primeiro discutimos o papel dos patógenos na indução da quebra de junções apertadas nos enterócitos que revestem a parede do intestino delgado. Em seguida, mostramos que o glifosato está associado a um supercrescimento de patógenos, juntamente com uma doença inflamatória intestinal em modelos animais. Existe um paralelo com a doença celíaca, onde as bactérias que são positiva e negativamente afetadas pelo glifosato estão cobertas ou subrepresentadas, respectivamente, em associação com a doença celíaca em humanos. Também discutimos como as bactérias benéficas que são afetadas negativamente pelo glifosato podem proteger da doença celíaca através de suas atividades enzimáticas sobre o glúten, e apontam para vários artigos recomendando planos de tratamento baseados em probióticos.

Os patógenos, através de sua ativação de uma potente molécula de sinalização chamada zonulina, induzem uma quebra das junções apertadas nas células que revestem o intestino, levando à síndrome do “gotejamento intestinal” (Fasano, 2011). Concentrações de zonulina foram acentuadamente elevadas (p <0,000001) em indivíduos com doença celíaca durante a fase aguda (Fasano et al., 2000). Até 30% dos pacientes celíacos continuam a apresentar sintomas gastrointestinais após a adoção de uma dieta isenta de glúten, apesar da adesão ideal, uma condição que foi atribuída ao crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado (Tursi et al., 2003). A Figura 2 mostra que existe uma correlação entre a aplicação de glifosato ao trigo e a incidência de infecções intestinais.

Glyphosate on wheat: glifosato no trigo

Deaths due to intestinal infection : Mortes por infecção intestinal

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g002.jpg

Evidência de rompimento de bactérias intestinais pelo glifosato está disponível para aves domésticas (Shehata et al., 2013), bovinos (Krüger et al., 2013) e suínos (Carman et al., 2013). O glifosato perturba o equilíbrio das bactérias intestinais em aves de capoeira (Shehata et al., 2013), aumentando a proporção de bactérias patogênicas para outros micróbios comensais. Salmonella e Clostridium são altamente resistentes ao glifosato, enquanto Enterococcus, Bifidobacteria e Lactobacillus são especialmente suscetíveis. O glifosato foi proposto como um possível fator no aumento do risco de infecção por Clostridium botulinum em bovinos na Alemanha nos últimos dez a quinze anos (Krüger et al., 2013b). Os porcos alimentados com milho e soja geneticamente modificados desenvolveram uma inflamação intestinal generalizada que pode ter sido em parte devido à exposição ao glifosato (Carman et al., 2013).

A doença celíaca está associada com níveis reduzidos de Enterococcus, Bifidobacteria e Lactobacillus no intestino e um supercrescimento de bactérias gram-negativas patogênicas (Sanz et al., 2011; Di Cagno et al., 2011; Collado et al., 2007). Em (Di Cagno et al., 2011), Lactobacillus, Enterococcus e Bifidobacteria foram encontrados para ser significativamente menor em amostras fecais de crianças com doença celíaca em comparação com controles, enquanto os níveis dos patógenos, Bacteroides, Staphylococcus, Salmonella, um Shighella foram elevados . Em (Collado et al., 2007), outro estudo comparando o material fecal de bebês celíacos com controles saudáveis, Bacteroides, Clostridium e Staphylococcus, foi encontrado para ser significativamente maior (p <0,05). Contagens bacterianas redutoras de sulfato também foram elevadas (p <0,05) (Nadal et al., 2007; Collado et al., 2007), uma observação interessante a qual retornaremos mais adiante neste artigo. Uma redução significativa nas bifidobactérias também foi encontrada em (Nadal et al., 2007). Um aumento na excreção dos metabólitos bacterianos p-cresol e fenol também foi reconhecido em associação com a doença celíaca (Tamm, 1984). O p-cresol é produzido através do metabolismo anaeróbico da tirosina por bactérias patogênicas como Clostridium difficile (D’Ari e Barker, 1985). É um carcinogênico altamente tóxico, que também causa efeitos adversos no sistema nervoso central, no sistema cardiovascular, nos pulmões, nos rins e no fígado (Kelly et al., 1994).

Os tratamentos probióticos são recomendados para ajudar na cura digestiva da doença celíaca. A atividade proteolítica dos Lactobacilli ajuda na quebra do trigo em formas menos alergênicas. A pesquisa em andamento tem como objetivo produzir pães fermentados contendo glúten fermentados por Lactobacilli que podem servir como probióticos para ajudar a melhorar os sintomas da doença celíaca e permitir que os pacientes celíacos consumam trigo (Gobbetti et al., 2007). Os lactobacilos probióticos produzem a enzima fitase que decompõe fitatos que de outro modo esgotariam importantes minerais e outros catiões através da quelação (Famularo et al., 2005). Suas atividades, portanto, melhorariam a absorção desses micronutrientes, um problema conhecido em pacientes celíacos (Cavallaro et al., 2004). O glifosato em si também quela os minerais raros, assunto que abordaremos na seção sobre deficiências nutricionais.

O tratamento com probiótico Bifidobacteria foi mostrado para aliviar os sintomas associados à doença celíaca (Smecuol et al., 2013; Whorwell et al., 2006). As bifidobactérias suprimem o meio pró-inflamatório desencadeado pela microbiota de pacientes celíacos (Medina et al., 2008). Culturas vivas de Bifidobacterium lactis promoveriam a cura do intestino se oferecidas como tratamento em conjunto com a dieta livre de glúten, ou poderiam até mesmo permitir que o paciente celíaco consumisse quantidades modestas de glúten sem efeitos prejudiciais (Lindfors et al., 2008). Neste estudo in vitro, foi demonstrado que B. lactis reduziu a permeabilidade epitelial e melhorou a integridade das junções estreitas nas células do cólon humano.

Em resumo, a doença celíaca está associada com uma presença reduzida no intestino de bactérias comensais, como Lactobacilli e Bifidobacteria, que são conhecidas por serem preferencialmente mortas pelo glifosato, e com uma superabundância de C. difficile, que é conhecido por ser promovido pelo glifosato exposição. As bifidobactérias e os lactobacilos são capazes de modificar o glúten de modo a torná-lo menos alergênico, uma característica que está sendo explorada em esforços recentes para desenvolver alimentos contendo glúten que podem ser seguros para consumo por pacientes celíacos. Probióticos contendo formas vivas dessas bactérias também estão sendo ativamente comercializados hoje.

3 Diminuição da enzima CYP e depleção de sulfato
Como mencionado anteriormente, o glifosato mostrou suprimir enzimas CYP em plantas (Lamb et al., 1998) e animais (Hietanen et al., 1983). Um estudo em ratos demonstrou que o glifosato diminuía os níveis de enzimas CYP e atividades de monooxigenase no fígado e a atividade intestinal da hidroxilase de hidrocarbonetos arílicos (Hietanen et al., 1983).

As enzimas CYP são essenciais para a desintoxicação de muitos compostos no fígado (Lindros, 1997). A exposição intraperitoneal de ratos ao Roundup em doses agudas durante um curto intervalo de tempo induziu danos irreversíveis aos hepatócitos e elevados marcadores urinários da doença renal. Isso foi associado à peroxidação lipídica e níveis elevados do fator de necrose tumoral por citocinas inflamatórias (TNF-α) (El-Shenawy, 2009). O CYP3A é constitutivamente expresso em vilosidades intestinais humanas e desempenha um papel importante no metabolismo de drogas (Cupp & Tracy, 1998). A doença celíaca está associada a uma diminuição do CYP3A intestinal (Lang et al., 1996). Este defeito é restaurado por uma dieta sem glúten.

A produção diminuída de ácido biliar da vesícula biliar (Colombato et al., 1977) e a cirrose biliar, uma doença inflamatória do fígado caracterizada por obstrução do ducto biliar (Dickey et al., 1997), demonstraram co-ocorrer com a doença celíaca. As enzimas CYP são cruciais na produção de ácidos biliares (Lorbek et al., 2012). Uma enzima CYP obrigatória na síntese de ácidos biliares, CYP27A, foi identificada como sendo idêntica à enzima ativadora de vitamina D3 mitocondrial (Wikvall, 2001). Em (Kemppainen et al., 1999), 64% dos homens e 71% das mulheres com doença celíaca apresentaram deficiência de vitamina D3, manifestada como baixa densidade mineral óssea da coluna vertebral. A doença celíaca está associada à função da vesícula biliar deficiente e à diminuição das secreções pancreáticas (Brown et al., 1987; Benini et al., 2012), juntamente com pancreatite recorrente (Patel et al., 1999). Anormalidades na secreção de ácidos biliares foram encontradas em crianças que sofrem de doença celíaca (Ejderhamn et al., 1992). Os pacientes celíacos exibem uma síntese anormalmente baixa de colecistocinina (Deprez et al., 2002), mas também se tornou aparente que a vesícula biliar é menos responsiva à estimulação da contração pela colecistocinina (Brown et al., 1987). Um defeito reversível do esvaziamento da vesícula biliar e liberação de colecistocinina foi identificado em associação com doença celíaca (Maton et al., 1985). Estas patologias podem estar relacionadas com a diminuição da atividade da enzima CYP induzida pelo glifosato.

Embora esteja claro que as enzimas CYP desempenham um papel importante na síntese dos ácidos biliares e na homeostase do colesterol, os detalhes ainda não foram trabalhados (Lorbek et al., 2012). No entanto, alguns experimentos de nocaute de camundongos produzem efeitos embrionários letais, apontando para a importância dessas enzimas para os sistemas biológicos. O rompimento do Cyp7A1, envolvido na síntese do ácido biliar em camundongos, induz o colesterol sérico elevado e a morte precoce.

Foi estabelecida uma ligação entre a doença celíaca e o fígado gordo não alcoólico, o que é provavelmente devido à incapacidade do fígado de exportar sulfato de colesterol através dos ácidos biliares devido a enzimas CYP prejudicadas (Lorbek et al., 2012). Isso requer um estoque particular de gorduras para abrigar o excesso de colesterol que não pode ser exportado na bile. Isso provavelmente também levaria a insuficiente suprimento de sulfato para o intestino delgado, e poderia resultar na síntese prejudicada do sulfato de heparan nos glicosaminoglicanos e nas patologias subsequentes. O sulfato de heparano que povoa os glicosaminoglicanos (GAGs) em torno dos enterócitos é essencial para o bom funcionamento do intestino delgado. O vazamento tanto da albumina quanto da água na vasculatura e nos tecidos resulta quando a carga negativa é reduzida devido à insuficiente sulfatação das unidades polissacarídicas (Sunergren et al., 1987). O vazamento vascular pode ser uma consequência da degradação de GAGs sulfatados devido a agentes inflamatórios (Klein et al., 1992). Um problema semelhante pode ocorrer nos rins, levando à perda de albumina na urina durante a nefrose (Vernier et al., 1983). A perda proteica intestinal na enteropatia inflamatória associada à doença celíaca também pode ser devida a uma deficiência nas GAGs sulfatadas (Murch et al., 1993; Murch, 1995). Um estudo de caso de três crianças com ausência congênita de sulfato de heparam enterócito demonstrou profunda perda de proteína entérica com diarreia secretora e falha de absorção, mesmo que seus intestinos não estivessem inflamados (Murch et al., 1996).

Em (Samsel e Seneff, 2013), uma hipótese foi desenvolvida que o glifosato interrompe o transporte de sulfato do intestino para o fígado e pâncreas, devido à sua competição como um soluto similarmente kosmotrópico que também aumenta a viscosidade do sangue. (Kosmotropes são íons que induzem a “ordenação de estrutura” e “salting out” de partículas suspensas em colóides). Insuficiente suprimento de sulfato para o fígado é uma explicação simples para a redução da produção de ácido biliar. O problema é agravado pela ação enzimática diminuída do CYP e pelo ciclamento prejudicado dos ácidos biliares através de enterócitos defeituosos no intestino delgado superior. O efeito catastrófico da perda de ácidos biliares para as fezes devido à recaptura prejudicada obriga o fígado a adotar uma abordagem conservadora de redução significativa da síntese de ácidos biliares, que, por sua vez, leva à doença da vesícula biliar.

A proteína, fator Nuclear-κ-enhancer lightchain de células B ativadas (NF-κB) controla a transcrição de DNA de centenas de genes e é um regulador chave da resposta imune à infecção (Tieri et al., 2012). As cadeias leves são subunidades polipeptídicas de imunoglobulinas. O NF-κB responde à estimulação de antígenos bacterianos e virais, citocinas inflamatórias como TNF-α, radicais livres, LDL oxidada, dano ao DNA e luz UV. A incidência de pancreatite aguda tem aumentado nos últimos anos (Bhatia, 2012), e geralmente acompanha a doença bipolar. Uma reação inflamatória local no local da lesão coincide com um aumento na síntese de gás sulfídrico (H2S). O H2S regula a resposta inflamatória estimulando a via regulada pelo sinal extracelular (ERK), levando à produção de NF-κB (Bhatia, 2012). Nossa hipótese é que o H2S, embora tóxico, é uma fonte de energia e sulfato para o pâncreas, derivado de aminoácidos contendo enxofre, como a cisteína e a homocisteína. O sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA), mas não o DHEA, inibe a síntese de NF-κB, sugerindo que a deficiência de sulfato é um fator determinante da inflamação (Iwasaki et al., 2004).

Embora o H2S seja conhecido como um gás tóxico por meio de sua inibição da respiração aeróbica, uma recente mudança de paradigma na pesquisa em torno do H2S foi inspirada pela constatação de que é um importante gás de sinalização na vasculatura, semelhante ao óxido nítrico (Li et al., 2011). O H2S pode servir como fonte inorgânica de energia para células de mamíferos (Módis et al., 2013). A 3-mercaptopiruvato sulfurtransfera (3MST) é expressa no endotélio vascular e produz H2S a partir do mercaptopiruvato, um intermediário na quebra da cisteína (Kimura, 2011). O H2S produzido endogenamente, derivado do 3-mercaptopirrato, estimula a produção adicional de H2S mitocondrial, que é oxidado ao tiossulfato por pelo menos três vias diferentes (Ingenbleek e Kimura, 2013; Hildebrandt e Grieshaber, 2008; Goubern et al., 2007), produzindo ATP. O agente inflamatório superóxido pode atuar como substrato para a oxidação do H2S ao sulfito e posteriormente ao sulfato e à forma ativada, o PAPS (Seneff et al., 2012), mas provavelmente induzirá danos oxidativos no pâncreas, particularmente, como veremos em seção 7, se a deficiência de molibdênio prejudica a síntese de sulfito-sulfato.

As células beta pancreáticas expressam níveis extraordinariamente elevados de sulfato de heparano, o que é essencial para a sua sobrevivência (Ziolkowski et al., 2012), uma vez que os protege da morte celular induzida por EROs. Como o transporte de sulfato através da veia porta hepática é provavelmente rompido pelo glifosato, o H2S, derivado de aminoácidos contendo enxofre ou fornecido via difusão após sua produção por bactérias redutoras de enxofre no intestino, pode se tornar uma importante fonte de enxofre para sulfato subseqüente produção localmente nas células pancreáticas. A elastase pancreática é uma serina protease que é necessária para auxiliar na degradação de proteínas, mas uma superabundância pode levar à autólise dos tecidos (Ito et al., 1998). O sulfato de colesterol inibe a elastase pancreática (Ito et al., 1998), portanto uma deficiência no suprimento de sulfato de colesterol devido ao suprimento insuficiente de sulfato para o fígado e função CYP prejudicada deve aumentar o risco de digestão tecidual pelas enzimas pancreáticas, contribuindo para a perda de vilosidades no intestino delgado superior observado na doença celíaca.

No início da década de 1990, uma doença recém-reconhecida começou a aparecer, caracterizada pela infiltração de eosinófilos no esôfago, que se manifesta como disfagia em adultos e sintomas de refluxo refratário em crianças (Lucendo & Sánchez-Cazalilla, 2012). Esta doença, denominada esofagite eosinofílica (EOE), está associada a um perfil imune Th2 e à síntese da citocina IL-13, que tem efeitos citotóxicos diretos sobre as células epiteliais. Uma indução dose-dependente de eosinofilia por administração intratraqueal de IL-13 confirma sua associação com EOE (Mishra e Rothenberg, 2003). Foi encontrada uma associação entre EOE e doença celíaca (Leslie et al., 2010). Pacientes com doença celíaca refratária que não é corrigida pela restrição dietética de glúten mostram um aumento na produção de IL-13 no intestino (Gross et al., 2013). A incidência de EOE aumentou em taxas alarmantes nos países ocidentais nas últimas três décadas (Furuta et al., 2007; Liacouras et al., 2011; Prasad et al., 2009).

O glifosato é altamente corrosivo para o revestimento epidérmico esofágico, com lesão do trato gastrointestinal superior observada em 94% dos pacientes após a ingestão de glifosato (Chang et al., 1999). Em (Zouaoui et al., 2013), os sintomas mais comuns em uma resposta aguda do envenenamento por glifosato foram ulceração orofaríngea, náusea e vômito. Nossa hipótese é que o glifosato induz EOE através de uma resposta sistêmica, bem como através de contato direto. A patogênese da EOE está relacionada a sensibilidades alimentares, mas a exposição aérea a produtos químicos nos pulmões também pode induzi-la, de modo que não requer contato físico com o alérgeno (Blanchard & Rothenberg, 2008). É concebível que o glifosato seja responsável pelo surgimento da EOE.

O sistema enzimático da citocromo P450 redutase (CPR) e do citocromo P450 (CP) é essencial para induzir a liberação de óxido nítrico a partir de nitratos orgânicos (Li, 2006). A porção nitrato é reduzida enquanto simultaneamente se oxida NADPH para NADP +. Este sistema é invocado no tratamento com drogas de nitrato orgânico para terapia cardiovascular. A reação depende de condições anaeróbicas e ácidas, uma característica do sangue venoso e não arterial. Como a L-arginina é substrato para a síntese de NO pela sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS) sob condições oxidativas (Förstermann e Münze, 2006), é provável que a RCP e a PC desempenhem um papel importante principalmente na estimulação do relaxamento da musculatura lisa venosa. O relaxamento venoso prejudicado provavelmente contribuiria para a trombose venosa, que é uma complicação bem estabelecida da doença celíaca (Zenjari et al., 1995; Marteau e outros, 1994, Grigg, 1999, Halfdanarson e outros, 2007).

Em resumo, a doença celíaca está associada a múltiplas patologias no sistema digestivo, incluindo disfunção da vesícula biliar, esteatose hepática, pancreatite e EOE. Argumentamos aqui que muitos desses problemas podem ser atribuídos à função CYP prejudicada no fígado devido à exposição ao glifosato, levando a um fluxo insuficiente de ácidos biliares através da via circular entre o fígado e o intestino. Isso resulta em uma depleção em todo o sistema em sulfato, que induz a inflamação em múltiplos órgãos para produzir sulfato localmente. Uma fonte potencial de enxofre para a síntese de sulfato pode ser o gás sulfídrico, fornecido em parte pela decomposição local de aminoácidos contendo enxofre, como cisteína e homocisteína, e em parte pela difusão do gás produzido de fontes inorgânicas por bactérias redutoras de enxofre na região. intestino grosso. A função da enzima CYP prejudicada também pode contribuir para a trombose venosa, para a qual a doença celíaca é um fator de risco estabelecido.

4 Ácido retinóico, doença celíaca e problemas reprodutivos
Nesta seção, primeiramente estabelecemos que o excesso de ácido retinóico (RA) é um fator de risco para doença celíaca. Em seguida, mostramos que o excesso de AR leva a complicações na gravidez e efeitos teratogênicos na prole. Demonstrou-se que o glifosato exibe efeitos teratogênicos em linha com as conseqüências conhecidas da exposição excessiva à RA ao embrião, e propomos que o mecanismo para esse efeito seja a conhecida ruptura do glyphosate das enzimas CYP (Samsel & Seneff, 2013), que estão envolvidas Catabolismo da AR. Isso, então, liga o glifosato ao aumento do risco de doença celíaca por meio de seus efeitos diretos sobre a AR. E identifica um fator possivelmente importante na associação da doença celíaca com problemas reprodutivos. Também discutimos outros efeitos adversos do excesso de ácido retinóico e uma possível relação com o suprimento insuficiente de sulfato para o intestino.

Na doença celíaca, as células T desenvolvem respostas de anticorpos contra o glúten da dieta, uma proteína presente no trigo (Jabri & Sollid, 2009). Demonstrou-se que o AR, um metabólito da vitamina A, desempenha um papel crítico na indução de respostas regulatórias intestinais (Mora et al., 2008; Coombes et al., 2007; Mucida et al., 2007). O peptídeo do glúten, A-gliadina p31-43, induz a interleucina 15 (IL-15), uma importante citocina que promove a ativação das células T (Hershko & Patz, 2008). A RA sinergiza com altos níveis de IL-15 para promover a fosforilação de JNK (Nanda, 2011; DePaolo et al., 2011), que potencializa a apoptose celular (Putcha et al., 2003). A IL-15 é um factor causador da diferenciação de células precursoras em células CD4 + e CD8 + anti-glúten Th1 na mucosa intestinal. Além disso, em (DePaolo et al., 2011), foi descoberto que a AR exibe uma propriedade co-adjuvante não antecipada para induzir imunidade Th1 a antígenos durante a infecção da mucosa intestinal com patógenos. O ácido retinóico também demonstrou suprimir diretamente a atividade da transglutaminase, outra forma de causar impacto negativo na doença celíaca (Thacher et al., 1985). Assim, está ficando claro que o excesso de exposição à AR aumentaria o risco para a doença celíaca, e foram emitidos alertas sobre os potenciais efeitos adversos dos suplementos de AR sobre a doença celíaca.

Está bem estabelecido que altos níveis de AR levam a efeitos teratogênicos tanto em modelos humanos quanto experimentais. Anormalidades cerebrais como microcefalia, comprometimento do desenvolvimento do rombencéfalo, subdesenvolvimento mandibular e médio-facial e fissura palatina estão todas implicadas (Sulik et al., 1988; Clotman et al., 1998). Sabe-se que mulheres com doença celíaca têm taxas mais altas de infertilidade, abortos e defeitos congênitos em seus filhos (Freeman, 2010; Martinelli et al., 2000; Dickey et al., 1996; Collin et al., 1996). O excesso de AR pode ser um fator significativo nessas complicações.

Um possível mecanismo pelo qual o glifosato pode induzir o excesso de RA é através de sua interferência com as enzimas CYP que metabolizam a AR. Existem pelo menos três CYPs conhecidos (CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1) que catabolizam a AR e são ativos tanto no embrião quanto no adulto (Taimi et al., 2004). Uma diluição de 1/5000 de glifosato foi suficiente para induzir malformações reprodutíveis características da exposição à RA em embriões de rã (Paganelli et al., 2010). As patologias incluíram encurtamento do tronco, redução do tamanho da cabeça, olhos anormalmente pequenos ou a presença de apenas um olho (ciclopia) e outras malformações craniofaciais no girino. A toxicidade do glifosato para os girinos tem sido bem demonstrada, já que matou quase 100% dos anfíbios larvais expostos em mesocosmos experimentais de lagoas externas (Relyea, 2005).

Segundo registros oficiais, houve um aumento recente de 4 vezes nas malformações do desenvolvimento na província de Chaco, na Argentina, onde o glifosato é usado maciçamente em monocultivos de soja transgênicos (Carrasco, 2013). No Paraguai, 52 casos de malformações foram relatados em filhos de mulheres expostas durante a gravidez a agrotóxicos, incluindo anencefalia, microcefalia, defeitos faciais, fissura de palato, malformações de orelha, polidactilia e sindactilia (Benítez-Leite et al., 2009). Em estudos in vitro em linhas celulares humanas, foram observadas quebras na cadeia de ADN, danos na membrana plasmática e apoptose após exposição a herbicidas à base de glifosato (Gasnier et al., 2009). Outro fator nos efeitos teratogênicos do glifosato pode ser a supressão da atividade de conversão de androgênio em estrogênio pela aromatase, uma enzima CYP (Gasnier et al., 2009).

A vitamina A ingerida, uma vitamina lipossolúvel, é liberada no sangue através do sistema linfático em quilomícrons, e o excesso de vitamina A é absorvido pelo fígado como ácido retinóico para o catabolismo pelas enzimas CYP (Russell, 2000). Qualquer ácido retinóico remanescente que não é catabolizado é exportado para dentro das partículas de LDL, e permanece por muito mais tempo como ésteres de retinila na vasculatura dessa forma (Krasinski et al., 1990). O excesso de ácido retinóico é mais prontamente armazenado dessa forma nas partículas de LDL nos idosos. A toxicidade da vitamina A pode levar a fibrose hepática e hepática gordurosa (Russell, 2000), bem como a hipertrigliceridemia (Ellis et al., 1986). A vitamina A tem um efeito negativo na síntese de sulfato de colesterol (Jetten et al., 1989), que pode afetar negativamente a capacidade do fígado de manter suprimentos adequados de sulfato de colesterol para os ácidos biliares e, portanto, interferir no suprimento de sulfato de colesterol. trato gastrointestinal.

Em resumo, o rompimento do glifosato das enzimas CYP responsáveis ​​pelo catabolismo da AR pode levar a um excesso de biodisponibilidade da AR que poderia contribuir adversamente para a doença celíaca, bem como danificar o fígado e levar a efeitos teratogênicos na prole de indivíduos expostos.

Além do maior risco de defeitos congênitos, indivíduos com doença celíaca têm risco aumentado de infertilidade (Meloni et al., 1999; Farthing et al., 1982). Aumento da incidência de hipogonadismo, infertilidade e impotência foi observada em um estudo de 28 homens com doença celíaca (Farthing et al., 1982). Anormalidades marcadas da morfologia e motilidade dos espermatozóides foram notadas, e a disfunção endócrina foi sugerida como uma causa provável. Em estudos realizados em células de Sertoli em testículos de ratos pré-púberes, a exposição ao estresse oxidativo induzido por Roundup levou à morte celular (de Liz Oliveira Cavalli et al., 2013). O Roundup induziu a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem tipo L, bem como receptores de rianodina, iniciando o estresse de ER e levando à sobrecarga de cálcio e subseqüente necrose. A glutationa foi depletada devido à regulação positiva de várias enzimas que metabolizam a glutationa. Isso sugere que o Roundup interferiria na espermatogênese, o que prejudicaria a fertilidade masculina.

5 Deficiência de cobalamina
Os pacientes com doença celíaca não tratados geralmente apresentam níveis elevados de homocisteína, associados à deficiência de folato e / ou cobalamina (Saibeni et al., 2005; Dickey et al., 2008). Espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium têm a capacidade de biossintetizar o folato (Rossi et al., 2011), pelo que a sua disrupção pelo glifosato pode contribuir para a deficiência de folato. A má absorção no intestino delgado proximal também pode levar a deficiências de ferro e folato. A cobalamina foi originalmente pensada para ser relativamente poupada na doença celíaca porque sua absorção é principalmente através do íleo terminal, que não é afetado pela doença celíaca. No entanto, um estudo recente descobriu que a deficiência de cobalamina é prevalente em pacientes celíacos. 41% dos pacientes estudados mostraram-se deficientes em cobalamina (<220 ng / L) e 31% desses pacientes com deficiência de cobalamina também tinham deficiência de folato (Dahele & Ghosh, 2001). A deficiência de cobalamina ou folato leva diretamente à síntese de metionina prejudicada pela homocisteína, porque essas duas vitaminas são necessárias para que a reação ocorra. Isso induz a hiper-homocisteinemia (Refsum et al., 2001), um fator de risco estabelecido em associação com doença celíaca (Hadithi et al., 2009). A deficiência de cobalamina a longo prazo também leva a doenças neurodegenerativas (Herrmann & Obeid, 2012).

Como uma deficiência na cobalamina pode gerar um grande pool de metil-tetrahidrofolato que é incapaz de sofrer reações, a deficiência de cobalamina freqüentemente imita a deficiência de folato. A cobalamina requer que o cobalto, centrado no seu anel corrim, funcione. Dependemos de nossas bactérias intestinais para produzir cobalamina, e o suprimento de cobalto prejudicado obviamente levaria à redução da síntese dessa molécula crítica. O glifosato é conhecido por quelar os cátions +2, como o cobalto. Complexos de glifosato com cobalto como dímero [Co (glyphosate) 2] 3 em quinze configurações estereoisoméricas diferentes, e é fácil na troca entre os diferentes estereoisômeros, uma propriedade cinética incomum comparada à maioria dos sistemas Co (III) (Cusiel, 2005).

De fato, estudos revelaram que o glifosato inibe outras enzimas citosólicas além da EPSP sintase em plantas e micróbios que também ativam etapas na via do chiquimato (Ganson e Jensen, 1988; Bode et al., 1984). O glifosato inibe potentemente três enzimas na via do chiquimato em leveduras (Bode et al., 1984). Foi confirmado que estas outras enzimas dependem do cobalto como catalisador, e a inibição do glifosato funciona através da ligação competitiva de cobalto e interferência com o fornecimento de cobalto (Ganson e Jensen, 1988). Também foi proposto que a quelação pelo glifosato de cobalto e magnésio contribui para a síntese prejudicada de aminoácidos aromáticos em bactérias Escherichia coli (Hoagland e Duke, 1982). Assim, é plausível que o glifosato prejudique de forma semelhante a função da cobalamina em humanos por quelação de cobalto.

6 Anemia e ferro
A anemia é uma das manifestações mais comuns da doença celíaca fora dos problemas de má absorção intestinal (Halfdanarson et al., 2007; Bottaro et al., 1999) e está presente em até metade dos pacientes celíacos diagnosticados. Os pacientes celíacos geralmente apresentam deficiência de cobalamina e folato, o que pode causar anemia, mas a deficiência de ferro pode ser o fator mais importante (Hershko & Patz, 2008). Os pacientes celíacos geralmente não respondem bem ao tratamento com ferro.

A ação quelante do glifosato pode ter efeitos profundos sobre o ferro nas plantas (Eker et al., 2006; Bellaloui et al., 2009). O glifosato interfere na assimilação de ferro em culturas de soja resistentes ao glifosato e sensíveis ao glifosato (Bellaloui et al., 2009). Portanto, é concebível que a quelação de ferro do glifosato seja responsável pela deficiência refratária de ferro presente na doença celíaca.

A eritropoietina (EPO), também chamada hematopoietina, é uma citocina produzida por fibroblastos intersticiais no rim que regula a produção de eritrócitos. Baixos níveis de EPO, levando a uma baixa taxa de renovação dos glóbulos vermelhos, é uma característica da doença celíaca (Bergamaschi et al., 2008; Hershko & Patz, 2008). Isso pode levar à anemia megaloblástica, onde os glóbulos vermelhos são grandes (macrocíticos) e reduzidos em número devido à síntese deficiente de DNA. Um recente estudo hematológico em ratos expostos ao Roundup em níveis subagudos por apenas 15 dias revelou uma síndrome anêmica em camundongos machos e fêmeas, com uma redução significativa no número de eritrócitos e na hemoglobina, hematócrito reduzido e aumento do volume corpuscular médio, indicativo de anemia macrocítica (Jasper et al., 2012).

7 Deficiência de molibdênio
A deficiência de molibdênio é raramente considerada nos diagnósticos, uma vez que é necessária apenas em quantidades vestigiais. No entanto, o molibdênio é essencial para pelo menos duas enzimas muito importantes: sulfito oxidase e xantina oxidase. Sulfito oxidase converte o sulfito, um ânion altamente reativo, em sulfato, que é muito mais estável. O sulfito está frequentemente presente em alimentos como vinho e frutas secas como conservante. O sulfato desempenha um papel essencial nos proteoglicanos sulfatados que povoam as matrizes extracelulares de quase todos os tipos de células (Turnbull et al., 2001; Murch et al., 1993; Murch, 1995). Assim, a atividade prejudicada da sulfito oxidase leva tanto a danos oxidativos quanto a suprimentos de sulfato prejudicados nos tecidos, como os enterócitos no intestino delgado. A presença excessiva de bactérias redutoras de enxofre, como a Desulfovibrio no intestino, associada à doença celíaca (Collado et al., 2007; Nadal et al., 2007) poderia ser protetora, porque essas bactérias podem reduzir o sulfito da dieta em sulfeto de hidrogênio, gás altamente difusível que pode migrar através dos tecidos para fornecer uma fonte de enxofre para a regeneração de sulfato em um local distante, como discutido anteriormente. Esses locais distais poderiam re-oxidar o H2S por meio de uma via alternativa que não requer molibdênio para a oxidação do enxofre (Ingenbleek e Kimura, 2013).

Xantina oxidase (XO) produz ácido úrico a partir de xantina e hipoxantina, que são derivados de purinas. É ativado pelo ferro, que, como vimos, é muitas vezes insuficientemente intrinsecamente associado à doença celíaca. Espera-se que a atividade de XO prejudicada leve as purinas a outros caminhos de degradação. A adenosina desaminase (ADA), uma enzima citoplasmática que está envolvida no catabolismo de bases purinas, é elevada na doença celíaca e, portanto, é um marcador diagnóstico útil (Cakal et al., 2010). De fato, a elevação da ADA está correlacionada com um aumento em várias condições inflamatórias. A síntese de purinas prejudicada é esperada também no contexto da deficiência de cobalamina, porque a mutase metil-melonil-CoA depende da ação catalítica da cobalamina (Allen et al., 1993). Diminuição da síntese de purinas resulta em síntese de DNA prejudicada, o que leva à anemia megaloblástica (Boss, 1985), devido à desaceleração da renovação dos glóbulos vermelhos de progenitores multipotentes, um problema que é composto pela atividade da EPO suprimida (Bergamaschi et al., 2008). característica da doença celíaca.

Um caso recente notável de uma criança de três meses de idade sofrendo de deficiência de molibdênio liga vários aspectos da toxicidade do glifosato juntos, embora a exposição ao glifosato não tenha sido considerada como uma possível causa nesse caso (Boles et al., 1993). Esta criança apresentou microcefalia, atraso no desenvolvimento, irritabilidade grave e acidose láctica. A acidose láctica é uma característica marcante do envenenamento por glifosato intencional induzido pelo consumo de Roundup (Zouaoui et al., 2013; Beswick & Millo, 2011), e sugere comprometimento da respiração oxidativa, como é visto em E. coli exposta ao glifosato (Lu et al. ., 2013). Estudos in vitro do glifosato na formulação Roundup demonstraram a capacidade de interromper a respiração oxidativa induzindo edema mitocondrial e inibindo os complexos mitocondriais II e III (Peixoto, 2005). Isto explicaria uma acumulação maciça de ácido láctico após a ingestão de Roundup, devido a uma mudança para o metabolismo anaeróbico. O glifosato também foi mostrado para desacoplar a fosforilação mitocondrial em plantas (Haderly et al., 1977; Ali & Fletcher, 1977).

Como já foi dito anteriormente, a microcefalia é uma característica do excesso de AR, que poderia ser induzida pelo glifosato devido à sua ação inibitória sobre as enzimas CYP. No estudo de caso sobre a deficiência de molibdênio (Boles et al., 1993), os níveis de sulfito urinário foram altos, indicando uma atividade deficiente da sulfito oxidase. A hipouricemia sérica também estava presente, indicativa de comprometimento da atividade de XO. Assim, a indução de excesso de AR, depleção de molibdênio e acidose láctica pelo glifosato fornecem um fator ambiental plausível nesse caso.

Um aspecto final da deficiência de molibdênio envolve o metabolismo do nitrato. Como fonte de óxido nítrico, o nitrito inorgânico regula as respostas teciduais à isquemia. Embora a atividade da nitrato redutase seja conhecida como uma capacidade de micróbios por muitos anos, só recentemente se percebeu que os mamíferos também possuem uma capacidade funcional de redutase do nitrato, utilizando uma enzima dependente de molibdênio para produzir nitrito a partir do nitrato (Jansson et al., 2008). A deficiência de molibdênio prejudicaria essa capacidade, provavelmente contribuindo para o maior risco de trombose venosa observada na doença celíaca (Zenjari et al., 1995; Marteau et al., 1994, Grigg, 1999). Isso também poderia explicar o excesso de nitratos na urina observado em associação com a doença celíaca (Högberg et al., 2011).

8 selênio e distúrbios da tireoide
A doença autoimune da tiróide está associada à doença celíaca (Collin et al., 2002; Valentino et al., 2002). Em (Valentino et al., 2002), até 43% dos pacientes com tireoidite de Hashimoto apresentaram sinais de ativação da célula T mucosa típica da doença celíaca. O selênio, cuja deficiência está associada à doença celíaca (Hinks et al., 1984), desempenha um papel significativo na síntese, secreção e metabolismo dos hormônios tireoidianos, e a deficiência de selênio é um fator significativo nas doenças da tireoide (Sher, 2000; Chanoine e cols. ., 2001; Khrle, 2013).

O selênio é necessário para a biossíntese do “vigésimo primeiro aminoácido”, selenocisteína. Vinte e cinco selenoproteínas específicas são derivadas deste aminoácido. A deficiência de selênio pode levar a um comprometimento da função imunológica e da espermatogênese, além da função tireoidiana (Papp et al., 2007). Uma selenoproteína muito importante é a glutationa peroxidase, que protege as membranas celulares e os componentes celulares contra o dano oxidativo tanto pelo peróxido de hidrogênio quanto pelo peroxinitrito (ONOO–) (Prabhakar et al., 2006).

O trigo pode ser uma boa fonte de selenoproteínas. No entanto, o teor de selênio no trigo pode variar de suficiente a muito baixo, dependendo das condições físicas do solo. A compactação do solo, que resulta de práticas modernas de agricultura “sem plantio direto” (Huggins & Reganold, 2008), pode levar a um conteúdo reduzido de selênio e a um aumento significativo no teor de arsênio no trigo (Zhao et al., 2007). Como o glifosato demonstrou esgotar o enxofre nas plantas (Saes Zobiole et al., 2010), e o selênio está na mesma coluna da tabela periódica que o enxofre, é provável que o glifosato também interrompa a absorção de selênio nas plantas. Uma dieta sem glúten garantirá, no entanto, que não há selênio disponível no trigo, induzindo mais depleção de selenoproteínas e, portanto, aumentando o risco de problemas no sistema imunológico, tireóide e infertilidade em pacientes celíacos tratados.

A bactéria intestinal Lactobacillus, que é impactada negativamente pelo glifosato (Shehata et al., 2013) e depletada em associação com doença celíaca (Di Cagno et al., 2011), é capaz de fixar selênio inorgânico em formas orgânicas mais biodisponíveis como selenocisteína e selenometionina (Pessione, 2012). A selenocisteína está presente no centro catalítico de enzimas que protegem a tireóide dos danos causados ​​pelos radicais livres (Triggiani et al., 2009). Os danos causados ​​pelos radicais livres levariam à apoptose e a uma resposta auto-imune (Tsatsoulis, 2002). O rompimento do glifosato nessas bactérias levaria a um esgotamento no suprimento de selenometionina e selenocisteína. A depleção de metionina pelo glifosato (Nafziger et al., 1984) aumentaria ainda mais esse problema.

Assim, há uma variedade de maneiras em que se espera que o glifosato interfira com o fornecimento de selenoproteínas ao organismo, incluindo seus efeitos sobre o Lactobacillus, seu esgotamento da metionina, os métodos de plantio direto que são possíveis porque as ervas daninhas são mortas quimicamente. e a provável interferência com a absorção de selênio inorgânico pela planta. Isso se alinha bem com o maior risco observado de problemas de tireoide associados à doença celíaca, além de problemas de infertilidade e problemas imunológicos, que são discutidos em outra parte deste artigo. Suporte adicional para uma associação entre glifosato e doença da tireoide vem de parcelas ao longo do tempo do uso de glifosato nos E.U.A. em milho e soja alinhadas no tempo com parcelas da taxa de incidência de câncer de tireoide nos EUA, como mostrado na Figura 3.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g003.jpg

9 Indole e doença renal
A prevalência de doença renal e diálise resultante está aumentando em todo o mundo, e a doença renal está frequentemente associada ao aumento dos níveis de autoanticorpos da doença celíaca. A doença renal e a disfunção tireoidiana estão intimamente ligadas (Iglesias & Díez, 2009). Um estudo de base populacional na Suécia, envolvendo cerca de 30.000 pessoas com doença celíaca diagnosticada, determinou que havia um risco três vezes maior de falência renal nesse grupo populacional (Welander et al., 2012).

A inflamação desempenha um papel crucial na progressão da doença renal (Tonelli et al., 2005; Bash et al., 2009; Rodriguez-Iturbe et al., 2010). A doença renal crônica se desenvolve como conseqüência de ataques ao rim de agentes inflamatórios, provocados pela indução de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas no rim. O fenol tóxico sulfato de p-Cresol, bem como indoxil sulfato, uma molécula que é quimicamente semelhante ao p-cresol, foram mostrados para induzir a ativação de muitas dessas citocinas e quimiocinas (Sun et al., 2012). O p-cresol e o indoxil sulfato reduzem a proliferação endotelial e interferem no reparo da ferida (Dou et al., 2004). O p-cresol é produzido pela bactéria patogênica C. difficile e o indoxil sulfato, derivado do indol através da sulfatação no fígado (Banoglu & King, 2002), acumula-se em altos níveis em associação com a doença renal crônica (Niwa, 2010).

O aminoácido triptofano aromático contém um anel indol e, portanto, pode-se esperar que o rompimento da síntese de triptofano gere indole como subproduto. De fato, o glifosato demonstrou induzir um aumento significativo na produção de ácido indol-3-acético em plantas de tiririca (Caal et al., 1987). O indole é produzido por microorganismos coliformes, como E. coli, sob condições anaeróbicas. O glifosato induz uma troca de E. coli do metabolismo aeróbico para o anaeróbico, devido à síntese prejudicada de ATP mitocondrial (Lu et al., 2013; Samsel & Seneff, 2013), o que provavelmente resultaria em produção excessiva de indol. Além de E. coli, muitas outras bactérias patogênicas podem produzir indol, incluindo Bacillus, Shigella, Enterococcus e V. cholerae (Lee & Lee, 2010). Pelo menos 85 espécies diferentes de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas produzem indol, e sua degradação por certas espécies bacterianas depende de enyzmes CYP (Lee & Lee, 2010). A alimentação de indol a ratos privados de metabólitos de enxofre leva à anemia macrocítica (Roe, 1971). O indole é uma importante molécula de sinalização biológica entre os micróbios (Lee & Lee, 2010). O ácido indol-acético inibe o crescimento de microrganismos dependentes de cobalamina, o que causa anemia macrocítica (perniciosa) no hospedeiro devido à deficiência de cobalamina (Drexler, 1958).

Experiências na exposição de fetos de camundongo ao ácido indol-3-acético mostraram que ele induz dramaticamente a microcefalia no desenvolvimento de fetos expostos em momentos críticos de desenvolvimento (Furukawa et al., 2007). Um estudo de caso encontrou doença celíaca associada a microcefalia e atraso no desenvolvimento em uma menina de 15 meses de idade (Bostwick et al., 2001; Lapunzina, 2002). Uma dieta sem glúten restaurou o crescimento da cabeça. Os autores sugeriram que o baixo crescimento da cabeça pode preceder outras manifestações da doença celíaca em bebês. Um estudo em plantas demonstrou um gradiente de concentração de ácido indol-3-acético no embrião da planta, semelhante ao gradiente no ácido retinóico que controla o desenvolvimento fetal em mamíferos (Uggla et al., 1996). Essa alternativa pode ser outra maneira pela qual o glifosato promoveria a microcefalia.

Assim, apenas através do seu efeito na produção de indol e no catabolismo indol nas bactérias intestinais, seria de esperar que a exposição crónica ao glifosato conduzisse a deficiência de cobalamina, anemia perniciosa, microcefalia no feto durante a gravidez e insuficiência renal. O fornecimento de p-cresol por patógenos crescidos demais, como o C. difficile, provavelmente contribuiria de maneira semelhante ao indol, devido às suas propriedades biofísicas e bioquímicas semelhantes.

10 deficiências nutricionais
As vilosidades danificadas associadas à doença celíaca estão prejudicadas em sua capacidade de absorver uma série de nutrientes importantes, incluindo vitaminas B6, B12 (cobalamina) e folato, bem como ferro, cálcio e vitaminas D e K (Hallert et al., 2002). . Assim, a doença celíaca a longo prazo leva a grandes deficiências nesses micronutrientes. A deficiência de cobalamina tem sido bem tratada anteriormente. Também já mencionamos a quelação de minerais-traço por fitatos e pelo glifosato. No entanto, outros fatores podem estar em jogo também, como discutido aqui.

O glifosato interrompe a síntese de triptofano e tirosina em plantas e bactérias intestinais, devido à sua interferência na via do chiquimato (Lu et al., 2013; María et al., 1996), que é sua principal fonte de toxicidade para as plantas. O glifosato também esgota a metionina em plantas e micróbios. Um estudo sobre os níveis séricos de triptofano em crianças com doença celíaca revelou que as crianças não tratadas tinham proporções significativamente mais baixas de triptofano para grandes aminoácidos neutros no sangue, e as crianças tratadas também tinham níveis mais baixos, mas o desequilíbrio era menos grave (Hernanz & Polanco, 1991 ). Os autores sugeriram um distúrbio metabólico na síntese do triptofano em vez de uma absorção deficiente, já que outros aminoácidos similares não eram deficientes no soro. Foi proposto que isso poderia levar à diminuição da síntese do neurotransmissor monoamina, serotonina, no cérebro associado a distúrbios de comportamento em crianças com doença celíaca, como a depressão (Koyama & Melzter, 1986). Deficiências em tirosina e metionina também foram notadas (Hernanz & Polanco, 1991). A “dispepsia funcional” é um problema crescente e principalmente intratável no mundo ocidental, que, segundo estimativas, afeta 15% da população dos EUA (Saad & Chey, 2006). A dispepsia, um sintoma clínico da doença celíaca, é provavelmente mediada pelo excesso de síntese de serotonina após a ingestão de alimentos contendo triptofano (Manocha et al., 2012).

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é produzida por células de enterocromafina (EC) no intestino e é uma importante molécula de sinalização para a mucosa entérica (Kim et al., 2001). As células EC são o tipo celular neuroendócrino mais numeroso no lúmen intestinal e regulam a secreção intestinal, motilidade, dor e náusea pela ativação das vias aferentes primárias no sistema nervoso (Chin et al., 2012). A serotonina desempenha um papel importante na ativação da resposta imune e inflamação no intestino, além de induzir náusea e diarréia quando é superexpressa. As bactérias anaeróbias no cólon convertem os açúcares em ácidos graxos de cadeia curta, o que pode estimular a liberação de 5-HT das células EC (Fukumoto et al., 2003; Grider & Piland, 2007). Esta é provavelmente uma fonte importante de gorduras para o corpo no caso de uma dieta com baixo teor de gordura induzida pelo metabolismo dos ácidos gordos prejudicada devido à insuficiência de ácidos biliares.

O número de células EC que expressam 5-HT no intestino delgado está aumentado em associação com a doença celíaca, juntamente com a hiperplasia das criptas (Wheeler & Challacombe, 1984; Challacombe et al., 1977) e, como conseqüência, a absorção de serotonina da dieta fontes de triptofano é grandemente aumentada em pacientes celíacos (Erspamer, 1986). A dispepsia pós-prandial está associada à doença celíaca com liberação aumentada de 5-HT, e isso pode explicar os sintomas digestivos experimentados pelos pacientes celíacos (Coleman et al., 2006). Uma explicação para essas observações é que uma insuficiência crônica de triptofano, devido à capacidade prejudicada das bactérias do intestino em produzir triptofano, induz uma absorção agressiva sempre que o triptofano estiver disponível.

O glifosato forma complexos fortes com metais de transição, através de suas porções carboxílicas, fosfônicas e amino, cada uma das quais pode se coordenar com íons metálicos, e também pode formar complexos envolvendo dois ou três átomos do metal de transição alvo (Madsen et al., 1978; Motekaitis & Martell, 1985; Undabeytia et al., 2002). Isto significa que é um quelante de metal por excelência. Pode-se esperar, portanto, deficiências em múltiplos metais de transição (traços), como ferro, cobre, cobalto, molibdênio, zinco e magnésio, na presença de glifosato. O glifosato demonstrou reduzir os níveis de ferro, magnésio, manganês e cálcio em plantas de soja não OGM (Cakmak et al., 2009). Já discutimos as deficiências de ferro, selênio, cobalto e molibdênio associadas à doença celíaca.

A deficiência de zinco parece ser um fator na doença celíaca, já que um estudo recente de 30 crianças com doença celíaca demonstrou um nível sérico significativamente reduzido de zinco (0,64 versus 0,94 µg / mL nos controles) (Singhal et al., 2008). A deficiência de cobre é uma característica da doença celíaca (Halfdanarson et al., 2009), e o cobre é um dos metais de transição a que o glifosato se liga e quelatos (Madsen, 1978; Undabeytia, 2002). Verificou-se que a deficiência confirmada de magnésio na doença celíaca é devida a perdas significativas através das fezes (Goldman et al., 1962). Isto seria esperado através da ligação a fitatos e / ou glifosato. Um estudo de 23 pacientes com enteropatia sensível ao glúten para avaliar o status de magnésio revelou que apenas um tinha níveis séricos de magnésio abaixo da faixa normal, enquanto os níveis de magnésio nos eritrócitos e linfócitos estavam marcadamente abaixo do normal, e isso foi associado à evidência de osteoporose devido à má absorção (Rude e Olerich, 1996). O tratamento diário com lactato de MgCl2 ou Mg levou a um aumento significativo da densidade mineral óssea e foi correlacionado com o aumento dos RBC Mg2 +.

Um estudo recente investigou o status da 25 (OH) vitamina D3 em adultos e crianças com doença celíaca (Lerner et al., 2012). Foi determinado que a deficiência de vitamina D3 foi muito mais prevalente nos adultos do que nas crianças, sugerindo uma deterioração dos níveis séricos de vitamina D3 com a idade. Isso pode ser explicado por um acúmulo crônico de glifosato, levando a uma ativação da vitamina D3 cada vez mais prejudicada no fígado. O fígado converte 1,25 (OH) vitamina D3 na forma ativa, 25 (OH) vitamina D3, usando CYP27A (Ponchon et al., 1969; Sakaki et al., 2005), que pode ser afetado pela exposição ao glifosato, sua interferência conhecida com a função CYP em camundongos (Hietanen et al., 1983). Em um nível mais amplo, isso também pode explicar a recente epidemia nos EUA na deficiência de vitamina D3 (Holick, 2005).

Outra questão a considerar é se o alimento consumido pelos pacientes celíacos está esgotado em nutrientes. Este é provavelmente o caso das culturas transgênicas Roundup-Ready que fornecem cada vez mais a indústria de alimentos processados. Um estudo recente sobre os efeitos do glifosato na soja Roundup-Ready revelou um efeito significativo no crescimento, bem como uma interferência na absorção de ambos os macronutrientes e micronutrientes (Saes Zobiole et al., 2010). A soja transgênica exposta ao glifosato é freqüentemente afetada por um “brilho amarelo” ou amarelecimento das folhas superiores, e uma sensibilidade aumentada ao estresse hídrico. Uma relação linear inversa foi observada entre a dosagem de glyphosate e os níveis de macronutrientes, sódio, cálcio, enxofre, fósforo, potássio, magnésio e nitrogênio, assim como os micronutrientes, ferro, zinco, manganês, cobre, cobalto, molibdênio e boro. . A capacidade do glifosato de formar complexos metálicos insolúveis provavelmente medeia essas depleções (Glass, 1984). O glifosato também interfere na fotossíntese, como refletido em várias medidas da taxa de fotossíntese (Saes et al., 2010) e reduções na clorofila (Ali & Fletcher, 1977; Kitchen et al., 1981). Isso pode ser devido à depleção de zinco e manganês, uma vez que os cloroplastos exigem que esses micronutrientes funcionem bem (Homann, 1967; Thompson & Weier, 1962).

11 Câncer
A inflamação crônica, como ocorre na doença celíaca, é uma importante fonte de estresse oxidativo e estima-se que seja responsável por 1/3 de todos os casos de câncer em todo o mundo (Ames et al., 1993; Coussens & Werb, 2002). O estresse oxidativo leva a danos no DNA e aumento do risco de mutação genética. Vários estudos de base populacional confirmaram que pacientes com doença celíaca sofrem de aumento da mortalidade, principalmente devido a malignidade (Nielsen et al., 1985; Logan et al., 1989; Pricolo et al., 1998; Cottone et al., 1999; Corrao et al., 2001; Green et al., 2003). Estes incluem aumento do risco para o linfoma não-Hodgkin, adenocarcinoma do intestino delgado e carcinomas de células escamosas do esôfago, boca e faringe, bem como melanoma. O linfoma não-Hodgkin não se restringiu aos locais gastrointestinais, e o risco aumentado permaneceu após uma dieta sem glúten (Green et al., 2003).

A doença celíaca está associada a um risco vitalício de qualquer malignidade entre 8,1 e 13,3%, sendo o risco para o linfoma não-Hodgkin isolado de 4,3 a 9,6% (Matheus-Vliezen et al., 1994; Egan et al., 1995). Esse risco é 19 vezes maior que o risco na população geral. A deficiência de selênio associada à doença celíaca pode ser um fator significativo no aumento do risco de câncer. A deficiência de selênio está associada ao aumento do risco de vários cânceres, e os suplementos de selênio são benéficos na redução da incidência de câncer de fígado e na redução da mortalidade em câncer colorretal, pulmão e próstata (Nelson et al., 1999; Björnstedt et al., 2010).

As crianças com doença celíaca, independentemente de estarem ou não em uma dieta sem glúten, exibem elevados biomarcadores urinários de danos no DNA (Zaflarska-Popawska et al., 2010). As células de carcinoma do cólon humano expostas a péptidos extraídos do trigo responderam com um aumento acentuado na razão GSSG / GSH (razão de oxidação para glutationa reduzida), um indicador bem estabelecido de stress oxidativo (Rivabene, 1999). Os autores não forneceram informações sobre se as plantas de trigo foram expostas ao glifosato, mas sugeriram que esse efeito poderia explicar o aumento do risco de câncer intestinal associado à doença celíaca. Curiosamente, estudos em plantas de ervilha demonstraram que o glifosato induz um aumento acentuado na razão GSSG / GSH em plantas (Miteva et al., 2003), o que sugere que a contaminação com glifosato poderia explicar os resultados observados (Rivabene, 1999).

Curiosamente, notou-se em 1996 que a incidência de linfoma não-Hodgkin e melanoma havia aumentado acentuadamente em todo o mundo nas últimas décadas, e por isso foi decidido investigar se poderia haver uma ligação entre os dois tipos de câncer associados à exposição à luz solar. Surpreendentemente, os autores encontraram uma relação inversa entre o linfoma não-Hodgkin e a exposição aos raios UV. Mais recentemente, essa proteção UV tem sido reafirmada em uma revisão de estudos epidemiológicos sobre o assunto (Negri, 2010). Isso sugere que a vitamina D3 é protetora, então a deficiência de vitamina D3 devido à função do CYP prejudicada no fígado pode contribuir para o aumento do risco de doença celíaca.
A incidência de linfoma não-Hodgkin aumentou rapidamente na maioria dos países ocidentais nas últimas décadas. As estatísticas da American Cancer Society mostram um aumento de 80% desde o início dos anos 70, quando o glifosato foi introduzido no mercado pela primeira vez.

Embora tenha havido apenas alguns estudos de linfoma e glifosato, quase todos indicaram uma relação potencial (Vigfusson & Vyse, 1980; Pavkov e Turnier, 1986; Hardell e Eriksson, 1999; McDuffie et al., 2001; De Roos e cols. ., 2003). Uma relação dose-resposta para o linfoma não-Hodgkin foi demonstrada em um estudo canadense de exposição ocupacional ao glifosato em homens (McDuffie et al., 2001), e um estudo maior nos EUA observou um resultado similar (De Roos et al. ., 2003). Um estudo de base populacional na Suécia mostrou um risco aumentado para o linfoma não-Hodgkin após exposição prévia a herbicidas e fungicidas, mas não a inseticidas (Hardell & Eriksson, 1999). A exposição ao glifosato resultou em um odds ratio de 2,3, embora o número de amostras fosse pequeno, e os autores sugeriram que mais estudos são necessários. Um estudo em camundongos mostrou aumentos no carcinoma, leucemia e linfoma (Pavkov & Turnier, 1986) e um teste mutagênico in vitro em linfócitos humanos revelou trocas aumentadas de cromátides-irmãs (Vigfusson & Vyse, 1980) após exposição ao glifosato.

12 Interações propostas com transglutaminase-glifosato
Estabelecer o mecanismo pelo qual o glifosato pode promover autoanticorpos à transglutaminase é uma tarefa desafiadora, não porque essa possibilidade pareça improvável, mas porque múltiplas rupturas são plausíveis. Nesta seção, apresentamos evidências da literatura de pesquisa que suporta várias hipóteses para a interação do glifosato com as vias enzimáticas da transglutaminase. Os estudos definitivos que esclarecem quais dessas hipóteses estão corretas ainda precisam ser realizados.

Acredita-se que a doença celíaca seja causada principalmente pela ingestão de proteínas do glúten de trigo, particularmente gliadina, devido a uma alta concentração de sequências ricas em prolina e glutamina, que confere resistência à degradação por proteases. A autoimunidade da transglutaminase surge quando epítopos específicos da gliadina do trigo ativam células T sensibilizadas que estimulam a síntese de células B de autoanticorpos IgA ou IgM à transglutaminase. A transglutaminase ligada à gliadina pode induzir falso reconhecimento por uma célula T.

A transglutaminase atua sobre o glúten no trigo para formar ligações cruzadas entre resíduos de glutamina e resíduos de lisina, produzindo amônia como subproduto. A amônia é conhecida por induzir maior sensibilidade ao glifosato em plantas, e é prática comum aplicar sulfato de amônio simultaneamente com o glifosato por esse motivo (Nalewaja & Matysiak, 1993). Este efeito aumentado é devido à ligação de amônio ao glifosato em três locais – um no grupo carbonila e dois no grupo fosfonila, que desloca cátions como o cálcio e dá ao glifosato maior reatividade.

A transglutaminase atinge, por vezes, apenas metade do seu produto de reacção pretendido, convertendo um resíduo de glutamina em glutamato e deixando a lisina intacta, não produzindo assim a reticulação desejada. Foi estabelecido que os fragmentos de glúten contendo resíduos de “glutamina desamidada” em vez das ligações cruzadas são muito mais altamente alergênicos do que aqueles que contêm as ligações cruzadas (Dørum et al., 2010; Qiao et al., 2005). Estes têm sido referidos como “epitopos de células T da doença celíaca”. As células T de pacientes celíacos preferencialmente reconhecem epitopos que são aumentados com resíduos de glutamina desamidada carregada negativamente – o produto da reação quando a ligação de lisina não ocorre. Assim, se houver um mecanismo pelo qual o glifosato interfira na formação de ligações cruzadas, isso explicaria sua capacidade de aumentar a sensibilidade ao glúten.

Uma pista pode ser encontrada na literatura de pesquisa sobre a sensibilidade ao glifosato em plantas, onde foi determinado que a substituição de um resíduo de lisina em um local crítico na EPSP sintase aumenta muito a sensibilidade ao glifosato (Selvapandiyan et al., 1995). O grupo NH3 + da lisina é altamente reativo com íons carregados negativamente, e isso o torna um constituinte comum das proteínas de ligação ao DNA, devido à sua capacidade de se ligar aos fosfatos no esqueleto do DNA. O glifosato contém um grupo fosfonilo que se liga facilmente à amônia e se comporta como um mimético de fosfato. Ele também contém um grupo carboxila que substitui bem o grupo carboxila do glutamato, o parceiro de reação pretendido.

Assim, parece possível que o glifosato fosse atraído para a amônia liberada quando o resíduo de glutamina é desamidado pela transglutaminase, e então o glifosato de amônio reagiria com o resíduo de lisina, liberando a amônia e resultando na ligação do glifosato ao resíduo de lisina. Isso produziria um fragmento de glúten ligado ao glifosato que provavelmente é altamente alergênico. Um complexo ternário de EPSP sintase-EPSP-glifosato análogo foi identificado em numerosos estudos sobre a fisiologia do glifosato em plantas (Sammons et al., 1995).

A pesquisa na indústria alimentícia se refere à produção de pães que, embora não sejam isentos de glúten, podem conter formas de glúten para as quais os pacientes celíacos são menos sensíveis. Essa pesquisa revelou que a modificação enzimática para promover a ligação da metionina à glutamina reduz a imunorreatividade à IgA (Cabrera-Chávez et al., 2010). Não se sabe se a ligação da metionina aos resíduos de glutamina no trigo in vivo é conhecida, mas está estabelecido que o glifosato depleta a metionina em 50 a 65% nas plantas, bem como os aminoácidos aromáticos (Nafziger et al., 1984; Haderlie e cols. 1977). Como já discutimos, o glifosato interfere na biodisponibilidade de cobalto para a síntese de cobalamina, e a cobalamina é um catalisador essencial para a conversão de cisteína em metionina.

A transglutaminase também reticula proteínas na matriz extracelular e, portanto, é importante para a cicatrização de feridas, remodelação tecidual e estabilização da matriz extracelular. Assim, a autoimunidade à transglutaminase leva à desestabilização das microvilosidades que revestem o intestino delgado. A transglutaminase possui 18 resuos de cistea livres que s alvos para a S-nitrosilao. Um resíduo de cisteína também está envolvido no sítio ativo catalítico. Um único mecanismo dependente do Ca2 + regula a nitrosilação pelo NO, mediada por CysNO (S-nitrosocisteína). Foi demonstrado experimentalmente que até 15 cisteínas da transglutaminase foram nitrosiladas por CysNO na presença de Ca2 +, inibindo sua atividade enzimática (Lai et al., 2001).

Assim, outro mecanismo plausível pelo qual o glifosato pode melhorar o desenvolvimento de autoanticorpos à transglutaminase é pela nitrosilação de suas cisteínas, atuando de forma semelhante ao CysNO. Um precedente para essa idéia é estabelecido com pesquisas que propõem a nitrosilação como o meio pelo qual o glifosato interfere com o sítio ativo heme nas enzimas CYP (Lamb et al., 1998). É concebível que a nitrosilação da cisteína pelo glifosato no sítio ativo inativa a molécula, caso em que o próprio glifosato age como um “anticorpo”.

13 Evidência de exposição ao glifosato em humanos e animais
A EPA dos EUA aceitou a afirmação da Monsanto de que o glifosato é essencialmente inofensivo para seres humanos. Devido a esta posição, praticamente não houve estudos realizados nos EUA para avaliar os níveis de glifosato no sangue ou na urina humanos. No entanto, um estudo recente envolvendo vários países da Europa fornece uma confirmação perturbadora de que os resíduos de glifosato são predominantes na dieta ocidental (Hoppe, 2013). Este estudo envolveu exclusivamente os moradores da cidade, que são improváveis ​​de serem expostos ao glifosato, exceto através de fontes de alimento. Apesar da campanha mais agressiva da Europa contra alimentos transgênicos do que nas Américas, 44% das amostras de urina continham quantidades quantificáveis ​​de glifosato. A dieta parece ser a principal fonte de exposição. Pode-se prever que, se um estudo fosse realizado nos EUA, a porcentagem da população afetada seria muito maior.

Um estudo recente realizado em vacas leiteiras na Dinamarca mostra conclusivamente que a saúde das vacas está sendo afetada negativamente pelo glifosato (Krüger et al., 2013a). Todas as vacas tinham níveis detectáveis ​​de glifosato na urina, e estimou-se que de 0,1 a 0,3 mg de glifosato fossem excretados diariamente de cada vaca. Mais importante, todas as vacas tinham níveis séricos de cobalto e manganês que estavam muito abaixo do nível mínimo de referência para a suficiência de nutrientes. Metade das vacas tinha uréia sérica alta e havia uma relação linear positiva entre a uréia sérica e a excreção de glifosato. A ureia sérica elevada é indicativa de nefrotoxicidade. Os níveis séricos sanguíneos de enzimas indicativas de citotoxicidade, como creatina quinase (CK) e fosfatase alcalina (ALP) também foram elevados. A CK é indicativa de rabdomiólise ou insuficiência renal. Altos níveis de ALP indicam dano hepático, e é freqüentemente usado para detectar ductos biliares bloqueados (Kaplan et al., 1983).

Assim, os baixos níveis de cobalto e os indicadores de estresse no fígado, rins e vesícula biliar são consistentes com nossa discussão anterior. Os resultados deste estudo também foram consistentes com os resultados de um estudo em ratos expostos experimentalmente ao glifosato (Beuret et al., 2005) no qual o Roundup mostrou ser ainda mais tóxico do que seu ingrediente ativo, o glifosato.

Os complexos de glifosato-metal servem para reduzir a toxicidade do glifosato no solo para as plantas, mas também protegem o glifosato do ataque de microorganismos que poderiam se decompor (Cusiel, 2005). O grau de reatividade do complexo depende de quais metais o glifosato se liga, o que por sua vez depende das condições particulares do solo (Nomura & Hilton, 1977). O glifosato geralmente degrada de forma relativamente rápida (Vencill, 2002); no entanto, uma meia-vida de até 22 anos também foi relatada em condições em que o pH é baixo e os teores de matéria orgânica são altos (Nomura & Hilton, 1977). Portanto, o glifosato pode sobreviver por muito mais tempo em certos solos do que o alegado pela indústria, e pode ser absorvido por culturas plantadas posteriormente à aplicação do glifosato para matar as ervas daninhas.

Uma tendência perturbadora da dessecação das culturas pela pré-colheita do glifosato (O’Keeffe, 1980; O’Keeffe, 1981; Stride et al., 1985; Darwent et al., 1994; Orson & Davies, 2007) pode ser um fator-chave o aumento da incidência de doença celíaca. Segundo a Monsanto, o glifosato foi usado em cerca de 13% da área pré-colheita de trigo no Reino Unido em 2004. No entanto, em 2006 e 2007, cerca de 94% dos produtores do Reino Unido usaram o glifosato em pelo menos 40% dos cereais e 80% dos cereais. culturas oleaginosas para controle de ervas daninhas ou manejo da colheita (Monsanto International Sàrl, 2010).

Um número crescente de agricultores agora considera os benefícios da dessecação de suas culturas de trigo e cana-de-açúcar com o glifosato pouco antes da colheita (Monsanto International Sàrl, 2010). A vantagem é a eficiência de colheita melhorada, porque a quantidade de outros materiais além do grão ou da cana é reduzida em 17%, devido a uma interrupção do crescimento após o tratamento com glifosato. As culturas de cana-de-açúcar tratadas produzem caules mais secos que podem ser enfardados mais facilmente. Há um atraso menor antes que a safra da próxima estação possa ser plantada, porque o herbicida foi aplicado antes da colheita e não após a colheita. Várias pragas podem ser controladas devido ao fato de que o glifosato é um herbicida de amplo espectro. Estes incluem capim preto, gramíneas Brome e gramíneas de centeio, e a sugestão é que isso minimizaria o risco dessas ervas daninhas desenvolverem resistência a outros herbicidas.

Uma lista completa dos últimos níveis de resíduos de EPA para o glifosato em 18 de setembro de 2013 é mostrada na Tabela 1. As tolerâncias são estabelecidas em todas as culturas para consumo humano e animal resultante da aplicação do glifosato.

A seguir tabela com lista de frutas e outros alimentos e quantidade de glifosato:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3945755/table/T0001/?report=objectonly

Como o uso do glifosato continua inabalável, a resistência do glifosato entre as ervas daninhas está se tornando um problema crescente (Waltz, 2010), necessitando de uma estratégia que envolva um aumento na quantidade de glifosato aplicada ou uma suplementação com outros herbicidas como glufosinato, dicampa, 2 -4D ou atrazina. As empresas agroquímicas estão agora desenvolvendo ativamente culturas com resistência a múltiplos herbicidas (Culpepper, 2000), uma tendência preocupante, especialmente porque o rompimento das enzimas CYP pelo glifosato leva a uma capacidade prejudicada de decompor muitos outros produtos químicos ambientais no fígado.

14 Doença renal em trabalhadores agrícolas
A doença renal crônica é um problema globalmente crescente (Ramirez-Rubio et al., 2013) e o glifosato pode estar desempenhando um papel nessa epidemia. Um gráfico mostrando as tendências recentes na hospitalização por lesão renal aguda, alinhado com as taxas de uso de glifosato em milho e soja, mostra forte correlação, como ilustrado na Figura 4, e uma correlação similar é vista para as mortes por doença renal terminal na Figura 5. , observou-se que os homens jovens na América Central estão a sucumbir em número crescente à doença renal crónica (Trabanino et al., 2002; Cerdas, 2005; Torres et al., 2010; Peraza et al., 2012; Ramirez-Rubio et al., 2012). al., 2013; Sanoff et al., 2010). O problema parece ser especialmente agudo entre os trabalhadores agrícolas, principalmente nos canaviais (Cerdas, 2005; Torres et al., 2010; Peraza et al., 2012). Uma vez que mostramos na Seção 8 como o glifosato pode produzir efeitos tóxicos nos rins por meio do rompimento de bactérias intestinais, é proveitoso considerar se o glifosato poderia estar desempenhando um papel no destino dos trabalhadores centro-americanos nos campos de cana-de-açúcar.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g004.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g005.jpg

Na tentativa de explicar este fenômeno, médicos e farmacêuticos propuseram que pode ser devido à desidratação causada pelo excesso de esforço em condições de alta temperatura, combinada com uma reação aguda aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) comumente administrados para tratar a dor. e / ou antibióticos para tratar a infecção (Ramirez-Rubio et al., 2013). Os AINEs requerem enzimas CYP no fígado para desintoxicação (Agúndez et al., 2009), então a função do CYP prejudicada pelo glifosato levaria a um efeito muito mais tóxico da administração excessiva de AINEs. A doença renal entre trabalhadores agrícolas tende a estar associada à glomerulonefrite crônica e à nefrite intersticial, o que foi proposto em (Soderland et al., 2010) como devido a toxinas ambientais, como metais pesados ​​ou produtos químicos tóxicos. A glomerulonefrite também é encontrada em associação com a doença celíaca (Katz et al., 1979; Peters et al., 2003). Um estudo sueco mostrou um aumento de cinco vezes no risco de nefrite em pacientes celíacos (Peters et al., 2003).

Uma forte indicação vem de estudos epidemiológicos conduzidos na Costa Rica (Cerdas, 2005). As características demográficas das pessoas com insuficiência renal crônica revelaram um padrão notavelmente específico de homens jovens, entre 20 e 40 anos de idade, com nefrite intersticial crônica. Todos eles eram trabalhadores da cana-de-açúcar. Estes autores escreveram: “Um estudo específico de seu ambiente de trabalho é necessário para determinar o que em suas atividades diárias os coloca em risco aumentado de insuficiência renal crônica.”

A agricultura é uma parte importante da economia do estado da Louisiana nos Estados Unidos, e a cana-de-açúcar é um produto agrícola significativo. Métodos químicos para amadurecer a cana-de-açúcar são comumente usados, porque podem aumentar substancialmente o teor de sacarose da colheita (Richard & Dalley, 2009). O glifosato, em particular, tem sido o principal amadurecedor usado na Louisiana desde 1980 (Orgeron, 2012). Em 2001, a Louisiana apresentava a maior taxa de insuficiência renal nos Estados Unidos (Tendências Específicas do Estado na Insuficiência Renal Crônica – Estados Unidos, 1990-2001). A taxa de mortalidade da Louisiana por 100.000 de nefrite / doença renal é de 26,34, comparada a uma taxa de 14,55 dos EUA (Network Coordinating Council, 2013). O número de pacientes em diálise aumentou acentuadamente nos últimos anos.

Até 2005, estima-se que 62% do total de hectares colhidos de cana-de-açúcar em Louisiana foram amadurecidos com glifosato (Legendre et al., 2005). Um artigo publicado em 1990 mostrou que o glifosato aplicado como um amadurecedor em três diferentes variedades de cana-de-açúcar cultivadas na Costa Rica produziu um aumento de até 15% no teor de sacarose da cana-de-açúcar colhida (Subiros, 1990). O glifosato aplicado antes da colheita é o único maturador de cana-de-açúcar atualmente registrado para uso nos EUA.

Uma tendência recente preocupante é a aplicação repetida de glifosato ao longo da temporada, com a esperança de aumentar ainda mais o rendimento (Richard & Dalley, 2009). As respostas à taxa de aplicação padrão (0.188 lb / acre) de glifosato foram inconsistentes e, assim, os agricultores estão aumentando tanto a quantidade quanto a freqüência de aplicação. Em (Richard & Dalley, 2009), os produtores são encorajados a não aplicar o glifosato para além de meados de outubro, pois os resultados são contraproducentes e não usar taxas mais altas na tentativa de melhorar o rendimento. Mas é duvidoso que essas recomendações estejam sendo seguidas. É provável, embora não tenhamos confirmado isso, que o uso do glifosato tenha se expandido nos campos de cana-de-açúcar na América Central desde 2000, quando a expiração da patente da Monsanto baixou os preços, e que as práticas de múltiplas aplicações de o glifosato nos EUA também está sendo seguido na América Central. Existem vários outros agentes de amadurecimento, como Ethephon, Trinexapacethyl e Sulfometuron-methyl, mas o glifosato está provavelmente crescendo em popularidade recentemente devido a seu preço mais favorável e percepção de não-toxicidade. Quantidades maiores são necessárias para o amadurecimento efetivo em regiões quentes e chuvosas, o que corresponde ao clima da Costa Rica e da Nicarágua.

15 Discussão
Neste artigo, nós desenvolvemos um argumento de que o alarmante aumento na incidência de doença celíaca nos Estados Unidos e em outros lugares nos últimos anos é devido a um aumento na carga de herbicidas, particularmente a exposição ao glifosato na dieta. Sugerimos que um fator principal é o uso do glifosato para dessecar o trigo e outras culturas antes da colheita, resultando em resíduos da colheita e aumento da exposição. Fortes evidências de uma ligação entre o glifosato e a doença celíaca vêm de um estudo sobre peixes predadores, que mostraram efeitos notáveis ​​no intestino que se assemelham às características da doença celíaca (Shenapati et al., 2009).

Mais genericamente, a doença inflamatória intestinal tem sido associada a vários fatores ambientais, incluindo um status socioeconômico mais elevado, urbano em oposição a moradia rural e um contexto cultural “ocidentalizado” (Shapira et al., 2010). A incidência da doença é mais alta na América do Norte e na Europa e é mais alta nas latitudes setentrionais do que nas latitudes meridionais dentro dessas regiões, sugerindo um papel benéfico para a luz solar. De acordo com as estatísticas mais recentes da Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) (Grube et al., 2011), os EUA atualmente representam 25% do mercado mundial total em uso de herbicidas. O glifosato tem sido o herbicida mais popular nos EUA desde 2001, sendo o 17o herbicida mais popular em 1987 (Kiely et al., 2004). Desde 2001, o uso do glifosato cresceu consideravelmente, devido ao aumento da dose de ervas daninhas resistentes ao glifosato e em conjunto com a ampla adoção de culturas geneticamente modificadas “Roundup-Ready”. O glifosato é provavelmente o herbicida mais popular na Europa também (Kimmel et al., 2013). O glifosato tornou-se o herbicida número um em todo o mundo, devido à sua percepção de falta de toxicidade e seu preço mais baixo depois de ter se tornado genérico em 2000 (Duke & Powles, 2008).

Uma estimativa recente sugere que uma em cada vinte pessoas na América do Norte e na Europa Ocidental sofre de doença celíaca (Koning, 2005; Fasano et al., 2003). O status ocupacional externo é protetor (Sonnenberg et al., 1991). Os imigrantes de primeira geração na Europa ou na América do Norte são geralmente menos suscetíveis, embora os imigrantes não caucasianos de segunda geração se tornem estatisticamente ainda mais suscetíveis do que os caucasianos nativos (Shapira et al., 2010). Isto pode em parte resultar do aumento da necessidade de exposição à luz solar, dada a pigmentação da pele mais escura.

A Tabela 2 resume nossas descobertas relacionando o glifosato à doença celíaca. Todos os efeitos biológicos conhecidos do glifosato – inibição do citocromo P450, interrupção da síntese de aminoácidos aromáticos, quelação de metais de transição e ação antibacteriana – contribuem para a patologia da doença celíaca.

Table 2

Illustration of the myriad ways in which glyphosate can be linked to celiac disease or its associated pathologies.

(a) Disruption of gut bacteria

Glyphosate Effect Dysfunction Consequences
reduced Bifidobacteria impaired gluten breakdown transglutaminase antibodies
reduced Lactobacillus impaired phytase breakdown reduced selenoproteins metal chelation autoimmune thyroid disease
anaerobic E. coli indole toxicity kidney failure
C. diff overgrowth p-Cresol toxicity kidney failure
Desulfovibrio overgrowth hydrogen sulfide gas inflammation

(b) Transition metal chelation

Glyphosate Effect Dysfunction Consequences
cobalt deficiency cobalamin deficiency reduced methionine elevated homocysteine neurodegenerative diseases impaired protein synthesis heart disease
molybdenum deficiency inhibited sulfite oxidase inhibited xanthine oxidase impaired sulfate supply DNA damage/cancer teratogenesis megaloblastic anemia
iron deficiency anemia

(c) CYP enzyme inhibition

Glyphosate Impairment Dysfunction Consequences
vitamin D3 inactivation impaired calcium metabolism osteoporosis; cancer risk
retinoic acid catabolism suppressed transglutaminase teratogenesis
bile acid synthesis impaired fat metabolism impaired sulfate supply gall bladder disease pancreatitis
xenobiotic detoxification increased toxin sensitivity impaired indole breakdown liver disease macrocytic anemia kidney failure
nitrate reductase venous constriction venous thrombosis

(d) Shikimate pathway suppression

Glyphosate Effect Dysfunction Consequences
tryptophan deficiency impaired serotonin supply hypersensitive receptors depression nausea, diarrhea

A doença celíaca está associada a deficiências em vários micronutrientes essenciais, como a vitamina D3, cobalamina, ferro, molibdênio, selênio e os aminoácidos, metionina e triptofano, todos os quais podem ser explicados pelo glifosato. O glifosato esgota vários minerais tanto na soja geneticamente modificada (Saes et al., 2010) como na soja convencional (Cakmak et al., 2009), o que se traduziria em deficiências nutricionais em alimentos derivados dessas culturas. Isso, juntamente com uma maior quelação no intestino por qualquer exposição direta ao glifosato, poderia explicar deficiências em cobalto, molibdênio e ferro. O efeito do glifosato sobre as enzimas CYP deve levar a uma ativação inadequada da vitamina D3 no fígado (Hietanen et al., 1983; Ponchon et al., 1969). A cobalamina depende do cobalto, e enzimas dependentes de cobalto em plantas e micróbios têm sido inibidas pelo glifosato (Bode et al., 1984; Ganson e Jensen, 1988). O glifosato demonstrou prejudicar gravemente a síntese de metionina e triptofano em plantas (Nafziger et al., 1984), o que reduziria a biodisponibilidade desses nutrientes em alimentos derivados.

Existem várias conexões intrigantes entre a doença celíaca e a microcefalia, que podem estar ligadas ao glifosato. A doença celíaca é encontrada em associação com microcefalia em bebês (Bostwick et al., 2001; Lapunzina, 2002), e efeitos teratogênicos também são observados em crianças nascidas de mães celíacas (Dickey et al., 1996; Martinelli et al., 2000). . Microcefalia em uma criança onde a deficiência confirmada de molibdênio estava presente (Boles et al., 1993) sugere que a deficiência de molibdênio pode ser causal. No entanto, a AR elevada também induz a microcefalia, assim como o ácido indol-3-acético, que tem sido dramaticamente ligado à microcefalia em camundongos (Furukawa et al., 2007). A AR elevada é prevista como uma resposta ao glifosato devido à sua inibição esperada das enzimas CYP que catabolizam a AR no fígado (Lamb et al., 1998; Hietanen et al., 1983). A deficiência de molibdênio é esperada devido à capacidade do glifosato de quelar minerais catiônicos. Demonstrou-se que o glifosato induz a síntese do ácido indol-3-acético em plantas (Caal et al., 1987) e induz uma mudança para o metabolismo anaeróbico em E. coli (Lu et al., 2013), que está associado à indole. síntese.

A doença celíaca está associada ao metabolismo da serotonina e à sinalização prejudicada no intestino, e essa característica nos leva a propor um novo papel para a serotonina no transporte de sulfato para os tecidos. É um fato curioso e pouco conhecido que a glicose e a galactose, mas não a frutose ou a manose, estimulam a síntese de 5-HT pelas células EC no lúmen intestinal (Kim et al., 2001), sugerindo um papel para as células EC como “sensores de glicose”. A glicose e a galactose são os dois açúcares que compõem as cadeias de sulfato de heparano dos sindecans e glipicans que se ligam às proteínas ligadas à membrana na maioria das células, servindo como constituintes mais íntimos da matriz extracelular (Bernfield et al., 1999). . Em (Seneff et al., 2012), foi proposto que parte da glicose pós-prandial que é absorvida pelos tecidos é temporariamente armazenada na matriz extracelular como sulfato de heparano, e que uma deficiência no suprimento de sulfato prejudica esse processo, que impede a captação de glicose nas células. Estas unidades de sulfato de heparano têm uma alta taxa de rotatividade, uma vez que são tipicamente decompostas dentro de três horas de sua colocação inicial (Turnbull et al., 2001). Isto proporciona às células um tampão temporário conveniente para glicose e galactose que pode permitir remover mais eficientemente estes açúcares do soro. Suprimentos insuficientes de sulfato prejudicariam esse processo e levariam à resistência à insulina.

Como é o caso de outros neurotransmissores de monoamina, bem como a maioria dos esteróis, a 5-HT é normalmente transportada no soro numa forma sulfatada. A porção sulfato deve ser removida para que a molécula a ative. Portanto, a 5-HT, assim como esses outros neurotransmissores e esteróis de monoamina, pode ser vista como uma “escolta” de sulfato no plasma. Em (Samsel & Seneff, 2013), argumentou-se que tais moléculas contendo anel de carbono são necessárias para o transporte seguro de sulfato, especialmente em face de co-presentes como o glifosato, a fim de proteger o sangue do excesso de viscosidade durante o transporte . Suporte para o conceito de que o glifosato gelifica o sangue vem da observação de que a coagulação disseminada é uma característica do envenenamento por glifosato (Zouaoui et al., 2013). Uma vez que o glifosato interrompe a sulfatação do esterol e perturba a síntese de neurotransmissores de monoamina, além de sua característica kosmotrópica física, pode-se antecipar que uma exposição crônica a uma quantidade pequena de glifosato ao longo do tempo levará a uma deficiência no sistema. fornecimento de sulfato para os tecidos. Acreditamos que esta é a consequência mais importante da lenta e insidiosa erosão da saúde do glifosato.

Uma consideração interessante a respeito de uma ligação conhecida entre doença celíaca e hipotireoidismo (Collins et al., 2012) emerge quando se considera que o iodeto é um dos poucos ânions caotrópicos (estrutura quebrada) disponíveis para sistemas biológicos: outro importante é o nitrato, que é elevado na urina em associação com doença celíaca (Laurin et al., 2003). É intrigante que a conversão de T4 em T3 (a forma ativa do hormônio tireoidiano) envolva o selênio como um cofator essencial. Além disso, o iodeto é liberado no processo, proporcionando tamponamento caotrópico no soro sanguíneo. Portanto, a conversão deficiente devido ao selênio deficiente resulta na incapacidade de tamponar este agente caotrópico significativo no sangue, apesar do fato de que o tamponamento caotrópico é provavelmente necessário desesperadamente no contexto dos efeitos kosmotrópicos do glifosato. Embora seja especulativo, é possível que a doença tireoidiana autoimune que se desenvolve em associação com a doença celíaca seja uma conseqüência direta da incapacidade de ativar o hormônio tireoidiano devido ao selênio insuficiente. De fato, pacientes celíacos com hipotireoidismo concomitante necessitam de uma dose elevada de levotiroxina (T4) em comparação com pacientes hipotireoideanos não-celíacos (Collins et al., 2012), o que pode ser devido à ativação prejudicada em T3.

A ligação entre diabetes autoimune (tipo 1) e tireoidite autoimune está provavelmente ligada a deficiências nas selenoproteínas que levam à apoptose. Ratos diabéticos produzem significativamente menos sulfato de heparam glomerular nos rins do que os controles, e isso está associado ao aumento de albuminúria (Jaya et al., 1993). No entanto, crianças com diabetes tipo 1 e doença celíaca excretam níveis mais baixos de albumina do que crianças diabéticas tipo 1 sem doença celíaca, sugerindo um papel protetor para a doença celíaca (Gopee et al., 2013). O trigo é uma boa fonte de triptofano, portanto, é provável que a serotonina derivada do triptofano induza os sintomas de diarréia e náusea associados à ingestão de trigo, mas, ao mesmo tempo, transporta o sulfato através da vasculatura para ajudar a manter suprimentos adequados de heparan. sulfato para o glomérulo. Assim, o aumento do metabolismo do triptofano na dieta para a serotonina observado em associação com a doença celíaca pode ajudar a melhorar o problema da deficiência de sulfato. A interferência do glifosato nas enzimas CYP está ligada à produção prejudicada de ácidos biliares no fígado, o que, por sua vez, prejudica o transporte de sulfato à base de esterol, colocando uma carga maior sobre a serotonina nessa tarefa.

Temos argumentado aqui que a insuficiência renal, um fator de risco conhecido na doença celíaca, é uma conseqüência do fornecimento de sulfato para os rins. Um aumento alarmante da insuficiência renal em jovens trabalhadores agrícolas masculinos nos campos de cana-de-açúcar na América do Sul pode estar diretamente ligado ao recente aumento na prática de usar o Roundup para “amadurecer” a colheita imediatamente antes da colheita. Além disso, a interferência do glifosato no suprimento de selenoproteína levaria à disfunção tireoidiana, o que aumentaria muito o risco de doença renal. Propomos aqui que o glifosato é o principal fator ambiental que contribui para essa epidemia, mas mais investigações são necessárias.

Embora tenhamos abordado uma ampla gama de patologias relacionadas à doença celíaca neste artigo e tenhamos mostrado como elas podem ser explicadas pela exposição ao glifosato, provavelmente ainda há outros aspectos da doença e a conexão com o glifosato que omitimos. Por exemplo, em um estudo de caso notável (Barbosa, 2001), um homem de 54 anos que acidentalmente se borrifou com glifosato desenvolveu lesões de pele seis horas depois. Mais significativamente, um mês depois, ele apresentou sintomas da doença de Parkinson. Distúrbios do movimento, como o parkinsonismo, estão associados à intolerância ao glúten (Baizabal-Carvallo, 2012). A Figura 6 mostra gráficos de aplicação de glifosato ao milho e soja, juntamente com parcelas de mortes devido à doença de Parkinson. Essas e outras conexões serão mais exploradas em pesquisas futuras.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ITX-6-159-g006.jpg

16 Conclusão

A doença celíaca é uma condição complexa e multifatorial associada à intolerância ao glúten e a um risco maior de doenças da tireoide, câncer e doença renal, e há também um aumento do risco de infertilidade e defeitos congênitos em crianças nascidas de mães celíacas. Embora o diagnóstico principal seja de autoanticorpos para a transglutaminase tecidual, a doença celíaca está associada a um espectro de outras patologias, como deficiências de ferro, vitamina D3, molibdênio, selênio e cobalamina, um supercrescimento de patógenos no intestino às custas da biota benéfica, sinalização prejudicada da serotonina e aumento da síntese de metabólitos tóxicos, como p-Cresol e ácido indol-3-acético. Neste artigo, mostramos sistematicamente como todas essas características da doença celíaca podem ser explicadas pelas propriedades conhecidas do glifosato. Estes incluem (1) interromper a via do chiquimato, (2) alterar o equilíbrio entre patógenos e biota benéfica no intestino, (3) metais de transição quelantes, bem como enxofre e selênio, e (4) inibir as enzimas do citocromo P450. Argumentamos que uma patologia chave em todo o sistema na doença celíaca é o suprimento de sulfato prejudicado aos tecidos, e que este também é um componente chave da toxicidade do glifosato para os seres humanos.

A monitorização dos níveis de glifosato nos alimentos e na urina e sangue humanos tem sido inadequada. A prática comum de dessecação e / ou maturação com glifosato logo antes da colheita garante que os resíduos de glifosato estejam presentes em nosso suprimento alimentar. É plausível que o recente aumento acentuado da insuficiência renal em trabalhadores agrícolas esteja ligado à exposição ao glifosato. Instamos os governos em todo o mundo a reexaminar sua política em relação ao glifosato e a introduzir nova legislação que restrinja seu uso.

Vamos para os Agradecimentos:
Os autores gostariam de agradecer a Nancy Swanson por seu gracioso esforço na criação dos gráficos informativos incluídos no texto. Sua pesquisa estatística sobre o uso e a doença do glifosato ao longo do tempo é uma contribuição inestimável para o nosso trabalho. Stephanie Seneff também gostaria de agradecer pessoalmente a Jennifer Moeny por suas discussões mais informativas sobre o atual prognóstico associativo, pesquisas e tendências na doença celíaca e intolerância ao glúten. Este trabalho foi financiado em parte pela Quanta Computers, Taipei, Taiwan, sob os auspícios do Projeto Qmulus.

 

 

Anúncios

2 comentários em “Você não é intolerante ao glúten, você é intolerante ao glifosato

  1. Errado, o titulo do seu post. A tradução vocês fizeram ao pé da letra mas em resumo só em ler o abstract ele já diz que o glifosfato induz a doença celíaca e que não somos intolerante a ele. Se fossemos intolerante ao glifosfato não poderíamos comer nada, até alimentos sem glúten que são tratados com este químico.

    Curtir

    1. Tradução livre que fizemos depois de ler uns 15 artigos em inglês, espanhol e francês. E se basear nesse artigo em inglês. Título esse livre de inúmeros outros artigos. Infelizmente entendemos ser economicamente caro ter uma alimentação livre do glifosato hoje no Brasil. Mas aos poucos vão surgir várias discussões no Brasil sobre esse químico. Você sugere qual outro título para o post?

      Curtir

Os comentários estão encerrados.